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分化型甲状腺癌中雌激素受体及孕激素受体的研

发布时间:2016-12-16      文章来源:未知

分化型甲状腺癌中雌激素受体及孕激素受体的研究进展

    随着时间的推移甲状腺癌患者人数在我国大陆呈现出明显的增长趋势,乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌及未分化型甲状腺癌是甲状腺癌的最常见的类型,其中分化型甲状腺癌主要包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌,分化型甲状腺癌占甲状腺癌的大多数,约为80%--90%,众所周知分化型甲状腺癌的一个发病特点就是女性明显高于男性,大众调查研究也同样证实了这一点,甲状腺癌发病率确实存在着很明显的性别差异,女性患者大约为男性患者的3倍[1],现国内外大量研究已证实并得到国内外专家的公认:ER、PR在其靶器官乳腺癌的发生发展及预后有明显的关联,并且对雌激素受体及孕激素受体阳性的患者进行内分泌治疗后,乳腺癌患者的预后得到明显的改善。但最近也有报道表明ER、PR不仅存在于雌孕激素靶器官正常组织及肿瘤中,也存在于非靶器官正常组织及肿瘤中,如肺癌、胃癌、肝癌及甲状腺乳头状癌中,ER、PR于非靶器官肿瘤的发生、发展及预后有一定关系,但在其肿瘤中ER、PR的表达量不同【12】。分化型甲状腺癌的诊断主要通过术中冰冻及术后病理得到明确诊断,术前诊断率较低。但最近也有报道表明ER、PR不仅存在于雌孕激素靶器官正常组织及肿瘤中,也存在于非靶器官正常组织及肿瘤中,如肺癌、胃癌、肝癌及甲状腺乳头状癌中,ER、PR于非靶器官肿瘤的发生、发展及预后有一定关系,但在其肿瘤中ER、PR的表达量不同【12】,分化型甲状腺癌的诊断主要通过术中冰冻及术后病理得到明确诊断,术前诊断率较低,有文献报道ER和PR可作为分化型甲状腺癌的辅助诊断指标,尤其是术前针刺细胞学的诊断对甲状腺癌的良恶性鉴别有一定的帮组,针刺细胞学对甲状腺癌的诊断率约为75%,若结合ER、PR对甲状腺癌的诊断率有望提高到90%【13】,也有学者预测三苯氧胺可能为雌激素及孕激素受体阳性的甲状腺癌术后提供一种新的治疗方法【11】,但ER和PR对DTC的形成是否有直接的作用目前尚不明确。
1.雌激素受体(ER)及其结构
        雌激素主要是由卵巢分泌的女性常见的激素,主要通过与其特异性受体雌激素受体结合而发挥特异的生物学效应,雌激素受体为类固醇激素受体家族的一员,可通过与靶器官的的细胞膜而与雌激素受体结合发挥作用,雌激素受体(ER)包括两种分子亚型,即:ERα、ERβ,两种亚型发挥着不同的作用,在肿瘤的发生机发展过程中甚至起到相反的作用,ERα在1958年首次被发现,并于1986年由Green首次克隆,ERβ 是由Kurber在1996年首次在小鼠的卵巢及前列腺组织中克隆得到,并在当年由Mosselman克隆出人源性的ERβ。此后涌现出关于ERα及ERβ在组织中的大量报道,目前认为ERα及ERβ广泛的存在于哺乳动物的组织中,ERα及ERβ的组织学分布在不同的哺乳动物物种间有相同点也有不同点,其表达量也随不同的物种及同物种的不同组织中而有所差异,总体来讲,ERβ在中枢系统、卵巢及雄性生殖器官组织中表达量高,其中以卵巢组织中的表达率最高。ERα在雌性及雄性的生殖器官、血管系统、乳腺组织中表达率较高,其中又以子宫中表达最高【3、4】,甲状腺虽然不是雌激素的经典靶器官,但雌激素受体可在甲状腺组织中表达,雌激素主要定位于甲状腺腺上皮起源的肿瘤细胞及甲状腺上皮细胞中,其中ERα在甲状腺癌的发生发展中起到一定作用【5】,ERα基因定位于染色体 6q25-1,在恶性肿瘤发挥促进癌细胞增殖的作用,其主要机制为ERα与丝裂原活化蛋白激酶 ( MAPK) 通路中的调节蛋白激酶( ERK) 发生交互作用( cross—talk),从而刺激细胞增殖。 ERβ基因定位于染色体14q22-2,可能抑制肿瘤细胞的快速增殖【17】,雌激素受体有雌激素受体可分为A/B区、C区、D区、E/F区。A/B区位于雌激素受体氮端,为高度可变区,在A/B区的氨区存在一非激素依赖性的转录区称为AF1区,此区为高度可变区,其转录依靠特定的启动子,通过识别对专一性和非转移性的DNA序列来识别雌激素应答元件,从而达到调控靶基因的目的,可参与调节雌激素应答基因的转录。C区为DNA的结合区位于DNA的中部,是富含碱性氨基酸的核受体中最保守的区域,此区通过形成锌指结构直接参与DNA的结合达到转录靶基因的目的。D区又称为为多变的铰链区 ,D区通过E区的帮组从而结合DNA而发挥作用,ER的构型可以影响D区结构的变化,通过构型的变化可以以最佳的构型与配体结合,D区还可以通过与热休克蛋白结合使配基结合区处于非活性状态。E/F区是位于受体脱氧核糖核酸的碳端,为脱氧核糖核酸另一个高度保守区域,靶组织基因上的雌激素反应元件与E/F区形成的雌激素受体一配体复合物而结合而影响蛋白与辅助因子并启动转录,从而调节受体细胞生长和凋亡。
2.孕激素受体及其结构
        孕激素受体(PR)主要分布在胞浆和胞核中,并且属于配体激活核转录因子超家族的成员之一,。PR蛋白结构由可变的A/B 区域,保守的C区,由两个锌指环组成;可变的D区参与蛋白质的2聚体形成;截短的孕激素受体PR-M在2002年Thomas M. Price在人cDNA文库中被发现。PR-M是一种浆膜受体,膜PR属于孕激素脂联素受体家族,有一明显特征是含有一个7个跨膜结构域的核心区域。孕激素受体的作用在调节胞核和精子活动、胞核和妊娠和分娩过程、细胞内钙水平和细胞凋亡、大脑生殖信号等多种过程中发挥着重要的作用【30】。近年来国内外的大量文献认为PR在肿瘤的发病过程中发挥着重要作用,但作用趋势及机制尚不完全明确。
3.ER、PR 与分化型甲状腺癌关系研究
        分化型甲状腺癌是一特异的肿瘤,其发病特点及肿瘤的发生发展及转归与其他肿瘤有所不同,大量研究证实【6-9】:ER、PR在正常甲状腺组织及甲状腺的良性肿瘤中的表达率较低,其表达率分别为:5%-27%、6%-32%。而ER、PR在分化型甲状腺中的表达率分别为:30%-76%、36%-82%,差异具有统计学意义,说明雌激素受体及孕激素受体与分化型甲状腺的发生有一定关系。
4.ER、PR在分化型甲状腺癌表达情况
        ER、PR在有淋巴结转移及有包膜浸润的分化型甲状腺癌的表达率高,与无淋巴结转移及无包膜浸润的分化型甲状腺癌比较有统计学意义,而与患者的其他因素无关,预示着越是肿瘤晚期其ER、PR在其肿瘤中的表达率越高。中国医学科学院北京协和医学院的研究【14】,取分化型甲状腺癌标本69例,结节性甲状腺肿25例,采用免疫组化的方法检测ER、PR的表达,结果ER在分化型甲状腺癌中的表达率为52.17%,PR在分化型甲状腺癌的表达率为46.38%,结节性甲状腺肿的ER、PR均为阴性,PR的表达与肿瘤浸润甲状腺包膜以及淋巴结转移成正相关,ER与肿瘤浸润甲状腺包膜以及淋巴结转移正相关,而ER、PR与性别及肿瘤大小及组织学分型无关。汕头大学附属医院肿瘤医院郭海鹏等的研究【15】,采用免疫组化法检测ER、PR在164例分化型甲状腺癌中表达,结果ER、PR在分化型甲状腺癌患者中与有无淋巴转移者、是否包膜浸润具有高度的统计学意义(p<0.01),但也有不同报道,Bur等报道【16】:ER、PE的阳性表达与患者的年龄、肿瘤大小、包膜浸润情况、性别、淋巴结情况均未发现相关性。
5.ER、PR在甲状腺肿瘤中的作用机制
        甲状腺癌是常见的颈项部肿瘤,也是女性的常见恶性内分泌肿瘤之一,甲状腺癌的发生是一个复杂的过程,由多基因协调、多因素作用,经历复杂生物学步骤才能发病。甲状腺癌的发病可能与患者膳食习惯有关(食物含高碘或缺碘),雌激素、孕激素分泌增加,长期接触史发射线,患者家族遗传等因素有关,或其它由甲状腺良性疾病如结节性甲状腺肿、甲状腺腺瘤恶变导致[3]。分化型甲状腺癌的主要治疗方法是手术治疗,术后给予甲状腺素的治疗,甲状腺癌的术后甲状腺素的治疗有两方面的原因,第一是由于甲状腺术后甲状腺素的分泌量不足以满足人体的正常需求,需给予外来的甲状腺激素代替治疗,以满足人体的正常需求。第二个重要的原因就是T3、T4可以作用于下丘脑—垂体—甲状腺素轴从而抑制垂体分泌的TSH,高水平的TSH可以明显的降低甲状腺癌的术后复发率【14、15】,多数国内外专家认为:雌激素、孕激素可以使腺垂体对TRH的敏感性加强,从而通过负反馈机制影响垂体分泌的TSH而间接的作用于甲状腺,影响甲状腺癌的发生【16】,ER、PR除上述机制外还可能通过以下机制影响分化型甲状腺癌的发生:1)雌激素、孕激素通过与其受体结合,激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路,增强细胞的有丝分裂;ER、PR通过活化丝裂原活化蛋白激酶的同工酶,而活化的同工酶可通过多途径刺激细胞DNA的增值。2)通过ER、PR向核内传递信号,上调细胞周期蛋白cyclin D1的表达水平,cyclin D1的高表达可增加甲状腺癌组织的增殖,cyclin D1是调节细胞周期的重要蛋白之一,其调节细胞周期的主要机制是刺激细胞G1/S期的转化【27,28】,Manole【23】等研究发现雌激素及孕激素可以使cyclin D1上调,并且cyclin D1的上调与甲状腺癌的恶性程度正相关;3)激活Ras-Raf-MAPK信号通路,Ras-Raf-MAPK信号通路在分化型甲状腺癌发病中也起一定的作用,但作用机制尚不完全明确,可能为通过与细胞膜上的雌激素受体或孕激素受体结合后,通过细胞内的第二信使而参与甲状腺的发生与发展[22];4)雌激素及孕激素可加强表皮生长因子、胰岛素样生长因子等介导的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路,此通路可以参与细胞的增殖、凋亡及基因表达等过程【25、26】,5)雌激素及孕激素可以通过结合其特异的受体直接调节细胞的增殖而抑制细胞的凋亡【24】
6.展望
        分化型甲状腺癌的术前诊断主要依靠彩色超声、针刺细胞学及触诊,诊断率不是太高,如加上ER、PR的检测,可能会进一步提高术前的诊断率。分化型甲状腺癌的主要治疗方法是手术切术,术后给予甲状腺素片的治疗,通过检测分化型甲状腺癌中ER、PR的表达有望为甲状腺癌术后治疗开拓一种新的治疗方法。分化型甲状腺癌的发生是一个多步骤、多因素、复杂的病理过程,其发生及进展非常复杂, 涉及到了分子机制与免疫机制,但分化型甲状腺癌患病原因还不十分清楚,分化型甲状腺癌的发生和进展、转移都是在多种基因参与和相互作用下完成的多步骤、多阶段过程。具体机制还需进一步研究,总之期望通过检测DTC甲状腺癌组织中ER、PR表达水平,可为临床DTC患者诊断、术后治疗及判断预后提供一定的理论参考依据。
 
 
 

 
        
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